Encargada por Gian Galeazzo Visconti, la construcción de la Catedral comenzó en 1386. Es la tercera iglesia más grande del mundo después de San Pedro en Roma y después de la Catedral de Sevilla. Está en el complejo de mármol, con estatuas inmensas, arcos, pilares, pináculos. Hay alrededor de 3500 estatuas, incluidas 96 gárgolas. El pináculo más alto alcanza los 108,5 metros de altura, y tiene en lo alto la estatua de la Virgen María, más conocida como la “Madonnina”, recubierta de oro. Dentro de la iglesia hay muchas obras de arte interesantes: la tumba de Gian Giacomo Medici de Marignano, conocida como “Il Medeghino”, la cripta y la estatua de San Carlo Borromeo; las colas del coro de madera; el candelabro de Tivulziano; la cuenca de pórfido egipcio. También hay vidrieras antiguas del siglo XV. Visitando la Catedral, es posible subir a la azotea donde se tiene una visión general de la ciudad. También es posible visitar las ruinas del Baptisterio de San Giovanni alle Fonti (Battistero di Sant'Ambrogio).